Rango es un camaleón que lleva toda su vida viviendo como mascota en un terrario, mirando cómo pasa el mundo a través del cristal. Sin embargo, un buen día cuando transportan su terrario, éste se cae del coche que lo transportaba en medio del desierto de Mojave. Rango acaba en un pueblo salvaje llamado Polvo, un lugar peligroso habitado por criaturas extrañas. Sin pretenderlo, Rango se convierte en el 'Sheriff'.